Дебра Уилсон родилась в Нью-Йорке 26 апреля 1962 года. Свою актерскую карьеру Уилсон начала в 1992 году, снявшись в первых эпизодах сериала «The Apollo Comedy Hour». Вскоре вместе с Джоан Риверз она стала ведущей программы «Can We Shop?».
В 1995 году актриса пришла в проект «Безумное телевидение», имея опыт съемок в двух сериалах, а также год участия в стэндап комедиях. Среди ее персонажей были Клорет, Латина Bimbo Мелина, Това Маккуин, Хайден Брукс, Алексис Дубан, Дженни Джонс и многие другие. Хотя ее самым известным персонажем была «Черная принцесса» Банифа Латифа Халифа Шарифа Джексон, большее впечатление она произвела, изображаю Опру Уинфри и Уитни Хьюстон. Ее роль Опры была настолько правдоподобной, что Дебру Уилсон стали приглашать пародировать знаменитую телеведущую в других проектах, среди которых фильм «Очень страшное кино 4» и сериал «Такая Рэйвен».
Дебра также принимала участие в озвучивании анимационных сериалов «Школа Клонов», «Гриффины», «The Mr. Potato Head Show». Ее голосом говорила капитан Лиза Кьюсак в эпизоде «Звук ее голоса» научно-фантастического сериала «Звездный путь: Дальний Космос 9».
Актрису можно увидеть в независимых фильмах «Soulmates» 1997 года, «Джейн Уайт, у которой не все дома» 2002 года, «Skin Deep» 2003 года, «Обнаженный ангел» 2010 года, в сериалах «Без следа» и «CSI: Место преступления».
Уилсон снималась в телевизионной рекламе напитка «Sierra Mist» от компании PepsiCo. В 2005 году актриса сыграла Диону в сериале «Второй заход», в 2006 году она изображала детектива Пауэлл в сериале «По справедливости», а также участвовала в телевизионном научно-фантастическом реалити-шоу «Celebrity Paranormal Project».
В фильме «Знать бы, что я гений» 2007 года Дебра Уилсон сыграла Терезу, в 2009 году она появилась в научно-фантастическом фильме «Аватар». Среди сериалов с участием Уилсон можно также отметить «Терминатор: Хроники Сары Коннор», «Рено 911», «Беверли-Хиллз 90210». В настоящее время идет работа над фильмом «The Marriage Lover», премьера которого назначена на 2013 год.
