Родился 23 февраля 1966 года в городе Дорчестер, штат Массачусетс. Отца зовут Фрэнк, мать – Кэтрин, оба родителя ирландцы. Еще будучи школьником, Нил выступал на сцене и срывал свои первые овации. После школы окончил университет Сиракуз. Затем отправился на обучение в Лондонскую академию музыкальных и драматических искусств. Некоторое время проработал на театральной сцене.
Карьеру в кино МакДонаф начал с небольших ролей в сериалах и телевизионных проектах. Он не брезговал эпизодами, снимался очень активно, и довольно долгое время его можно было увидеть лишь в эпизодах. Первой значимой ролью стала роль Джейсона в фильме «Сектанты» Дика Лоури. В 1995 году он получил одну из главных ролей в фантастической драме «Белый карлик» Питера Маркла.
Первым фильмом, вышедшим в широкий прокат, в котором Нил исполнил главную роль, оказалась драма «Замкнутый круг» Адама Кретнера. Актер сыграл прилежного выпускника колледжа, которому приходится справляться с трудностями реальной жизни. С двухтысячных годов МакДонафа все чаще можно было увидеть в крупных кинопроетах в главных ролях. Среди них: роль Джея в фильме «Широко шагая», роль Джэка в фильме «Спасатель», роль Джона в триллере «88 минут» с Аль Пачино.
В 2009 году на экранах появился боевик о восточных единоборствах «Уличный боец», где МакДонаф сыграл главаря мафии. По сюжету девушка Чун Ли, владеющая секретами восточных единоборств, убивает одного за другим главарей преступных группировок. В полюбившемся многим женщинам сериале «Отчаянный домохозяйки», актер сыграл еще одного антигероя: Дейва Уильямса, сумасшедшего злодея, который пытается отомстить за смерть жены и дочери. В 2009 году актеры сериала получили Премию Гильдии актеров в номинации «Лучший актерский состав комедийного сериала».
Вообще МакДонафа достаточно часто можно увидеть в сериалах, среди них «Город гангстеров», «Заколдованное королевство» с Зои Дешанель. Кроме того, Нилу принадлежит главная роль Стефана Коннора в сериале «Медицинское расследование», а еще он снялся в последнем сезоне «Секретных материалов». Всего на счету актера более ста фильмов.
Нил также занимается озвучкой. В его активе мультсериалы «Дакмен» и «Невероятный Халк», документальная короткометражка «Путешествие на Луну», сценарий к которому написал Том Хэнкс. С недавних пор МакДонаф начал заниматься продюсированием. Также актер активно участвует в различных телешоу.
Нил счастливо женат на Руве Робертсон, у них четверо детей – три девочки и один мальчик. Актер продолжает сниматься, впереди нас ждет еще немало фильмов с его участием.
