Сет Вудбери МакФарлен родился 26 октября 1973 года в американском штате Коннектикут в семье преподавателей колледжа Kent School. Сет имеет шотландские, ирландские, английские, валлийские и частично канадские корни. Так, среди его предков был Уильям Брюстер — один из первых поселенцев, которые в 1620 году прибыли на корабле для создания новой колонии в Северной Америке. Сет окончил «Дизайнерскую школу Род Айленда», получив степень бакалавра в области изобразительных искусств. Юмор всегда сопровождал Сета по жизни – и в творчестве молодой человек творил исключительно в комедийном жанре. Так, свой первый сценарий он написал к комедийному мультипликационному сериалу «Эйс Вентура» (1995-2000). В 1995 году он создал короткометражку «Жизнь Ларри», которая позже легла в основу мультсериала «Гриффины». За «Гриффинов» Сет взялся сразу после окончания колледжа. Этот мультик о типичной американской семейке: об ожиревшем и туповатом главе семейства, его умной красавице-супруге, страшненькой дочери, страдающей комплексом неполноценности, сыне-подростке недалекого ума и гениальном младенце, который уже в грудном возрасте страдает мизантропией, особенно проявляющейся в его отношениях с «горячо любимой» матерью. Сет придумывал, режиссировал, рисовал и озвучивал «Гриффинов». Сериал стал невероятно популярным в Америке и за ее пределами, и сделал известным его автора. Впрочем, за грубые и порой откровенно пошлые шутки «Гриффины» запрещены к показу в Индонезии, Вьетнаме, Иране, Тайвани, Южной Корее, ЮАР и Малайзии. Сет стал известным аниматором и сценаристом.
Другим наиболее известным его проектом стал мультсериал «Американский папаша», выходивший с 2005 году и насчитавший девять сезонов. Сюжет мультсериала разворачивается вокруг семьи Смитов. Папа Стэн — агент ЦРУ и республиканец до мозга костей, силен телом, но глуп разумом, его жена - типичная домохозяйка, сын имеет явные проблемы в общении с противоположным полом, а дочь - отчаянная либералка, хиппи, да еще и наркоманка в придачу. Как и в «Гриффинах», самым умным членом семьи здесь является самый неожиданный персонаж – не младенец, но рыбка!
Сет также озвучивает своих персонажей. Так, за выдающееся исполнение закадрового озвучивания Стьюи Гриффина (младенца) в сериале «Гриффины» Сет получил премию «Эмми». МакФарлей также является обладателем премии «Webby Awards» от Международной Академии Цифрового Искусства и Науки.
Также Сет создал такие мультсериалы, как «Джонни Браво» (четыре сезона с 1997 года), «Шоу Кливленда» (с 2009 года), Он является сосценаристом телесериала «Победитель» (вполне провального, продержавшегося всего один сезон).
В 2012 году Сет дебютировал как режиссер и сценарист неанимационного полнометражного фильма «Третий лишний» с Марком Уолбергом и Милой Кунис в главных ролях. Комедия рассказывает о плюшевом мишке Тедди, который по детскому желанию одного мальчика, вдруг оживает и становится его закадычным другом. Мишки и повзрослевший Тедди курят траву и цепляют девчонок. Но все меняется, когда молодой человек решает завести серьезные отношения с красоткой Лори… Плюшевый медведь оказывается – лишним. Юмор Сета МакФарлейна можно назвать типично американским – иногда слишком плоским. Однако успех его фильмов говорит, что массам он очень нравится. Так, «Третий лишний» собрал в мировом прокате больше 500 миллионов долларов.
