Спустя одиннадцать лет после возвращения в Соединённые Штаты из Таиланда, Джон Рэмбо сейчас живёт в Боуи, штат Аризона, и работает на собственном фамильном ранчо. По соседству с Рэмбо живёт его подруга и её внучка Габриэла. В какой-то момент Рэмбо пришлось заменить Габриэле отца, и впоследствии он около десяти лет посвятил её воспитанию. Хотя времяпрепровождение героя абсолютным образом лишено прежнего насилия, которое долгое время направляло его по жизненному пути, непосредственно тяжёлое посттравматическое стрессовое расстройство с годами никуда не делось. С этим Рэмбо помогает бороться Габриэла. Будучи студенткой-медсестрой с многообещающим будущим, вопреки предупреждениям бабушки и Рэмбо, Габриэла хочет посетить Мексику, чтобы навестить своего внезапно нашедшегося отца, который когда-то бросил её с матерью. И так, идя против просьб родных, Габриэла уезжает в Мексику. Когда героиня прибывает туда, её отец даёт понять, что она для него никто — пустое место. Габриэла и её подруга идут в ночной клуб. В клубе подруга Габриэлы, ранее задумавшая неладное, раскрывает свои истинные намерения; подруга продаёт Габриэлу местному наркокартелю, также торгующему секс-рабынями.
Рэмбо узнаёт об исчезновении Габриэлы и отправляется в Мексику, чтобы найти её. Выйдя на так называемую подругу Габриэлы угрозами Рэмбо добивается от неё нужной информации. Рэмбо добирается до ночного клуба, где была похищена/продана Габриэла. Позже Рэмбо вступает в перепалку с несколькими головорезами из картеля и получает тяжёлые ранения. Кармен Дельгадо, местная журналистка, следящая за деятельностью картелей, была свидетелем избиения Рэмбо. Кармен, из-за картеля когда-то потерявшая сестру, помогает Рэмбо выздороветь от полученных травм. Узнав местонахождение Габриэлы Рэмбо вооружается различным оружием и совершает набег на наркопритон-бордель картеля, убивая в процессе несколько человек и спасая Габриэлу. Тем не менее, в результате насильственной передозировки наркотиками, по пути домой Габриэла умирает. Рэмбо впоследствии похоронил Габриэлу близ дома её бабушки, а бабушку отправил в безопасное место. Овеянный неистовой яростью Рэмбо возвращается в Мексику и просит Кармен помочь ему найти всех остальных членов картеля. Ночью Рэмбо совершает набег на дом брата лидера наркокартеля, и после убийства его телохранителей обезглавливает самого его. По дороге в Аризону Рэмбо бросает голову брата лидера наркокартеля на асфальт. Непосредственно сам лидер, он же Хьюго Мартинес, узнаёт об убийстве своего брата, а затем собирает своих людей, чтобы убить Рэмбо, который оставил этакое приглашение.
Картель прибывает к дому Рэмбо. Жесточайшим образом Рэмбо удаётся уничтожить всех представителей криминальной организации одного за другим, заранее установив в своей сети туннелей всяческие ловушки. На десерт Рэмбо оставляет только Мартинеса. Его он решил прикончить с особым удовольствием; Рэмбо стреляет в него стрелами, тем самым обездвижив его, а затем, при помощи ножа вырывает у него сердце. После жаркого боя раненый Рэмбо садится на кресло-качалку на своём крыльце. Теперь герой снова одинок. Во время титров раненый Рэмбо встаёт, оседлает свою лошадь и уезжает в закат...
