Ее родители, Брюс Дерн и Дайан Лэдд, были актерами, дедушка - политик Джордж Дерн, в 30-е годы занимавший пост министра обороны США. Среди родственников Лоры также значатся известный американский драматург Теннеси Уильямс, поэты С. Ланье и А. Маклиш. Родители развелись вскоре после рождения дочки, и Лору воспитывали мама и бабушка. Сниматься в кино девочка начала с 6 лет, что неудивительно для такой артистической семьи. Одной из первых работ стал фильм «Алиса здесь больше не живет», в котором снималась мама Лоры.
Лора Дерн поступила в Университет Южной Калифорнии, однако проучилась там совсем недолго. Вскоре она начала обучение в киношколе Ли Страсберга, где изучала систему Станиславского. С начала 80-х годов в жизни актрисы наступил период активных съемок. Особенно успешными стали фильмы «Маска» и «Приятный разговор». Но настоящую известность Лоре Дерн принесла работа с выдающимся режиссером Дэвидом Линчем. Впервые они работали вместе на съемках драмы «Синий бархат» в 1986 году. Через 4 года Линч пригласил Лору Дерн исполнить главную женскую роль в фильме «Дикие сердцем». Этот триллер получил «Золотую пальмовую ветвь» в Каннах.
В 1991 году Лора Дерн и ее мать Дайан Лэдд снялись в драме «Беспутная Роза». Обе актрисы были номинированы на «Оскар» за работу в этом проекте. Через год Лора Дерн получила «Золотой глобус» за лучшую женскую роль в телепостановке «Форсаж». В 1993 году на экраны вышел блокбастер Стивена Спилберга «Парк Юрского периода». Роль доктора Элли Саттлер принесла актрисе мировую популярность. Одна за другой последовали главные роли в большом кино у лучших режиссеров: Клинта Иствуда, Александра Пайна и других.
В начале 2000-х годов в карьере актрисы наступило временное затишье. Главных ролей становилось все меньше. Новый виток популярности начался в 2006 году после съемок в фильме Дэвида Линча «Внутренняя империя». В 2009 году Лора Дерн получила вторую статуэтку «Золотой глобус» за работу в телефильме «Перечет». Третий «Золотой глобус» в 2013 году актрисе принес сериал «Просветленная». Она победила в номинации «Лучшая женская роль на ТВ».
Лора Дерн несколько раз работала по другую сторону камеры, снимая короткометражки. Так, она была режиссером одной из пяти историй для фильма «Зови меня сумасшедшим».
